L'ozone et la santé: Allergies répétées? Anaphylaxie? Attention danger!

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La pollution particulaire et la santé:
de quoi s'agit-il?

Les THIOLS
Les radicaux R ou R' peuvent valoir H



Voici une grande famille de la chimie, celle des thiols une famille qui prend une place de plus en plus importante pour l'homme puisqu'elle envahit sa vie de façon quasi permanente, sans oublier pour autant qu'elle peut avoir sa vie propre dans la nature. Cette place est devenue si importante qu'il a fallu normaliser les appellations de ses combinaisons (et cela prend plusieurs pages de web) afin que les chimistes du monde entier puissent se comprendre sur ce sujet (cliquer surle schéma du titre)

Le plus simple des thiols est l'hydrogène sulfuré SH2, formule dans laquelle on observe que le soufre joue au regard des molécules d'hydrogène le même rôle que l'oxygène. Et les chimistes ont bien vite observé que cette règle était générale et que l'on pouvait ainsi transformer les thiols en alcools et en quantité d'autres produits qui sont devenus quasiment indispensables à la vie humaine (construction, médicaments, odeurs, photographie, additifs en tout genre...). C'est également le seul thiol qui ait fait l'objet d'une étude de l'EPA publiée sur le WEB par le système IRIS sous le titre "Toxicological Review of Hydrogen Sulfide"

Les principales structures chimiques

On prend conscience de cette importance en consultant la documentation commerciale d'ATOFINA USA, qui est l'une des filiales américaines du groupe TOTAL-ELF "la plus branchée" sur cette filière de la chimie organique, en faisant notamment des mercaptans (on dit plutôt maintenant des mercaptos en évoquant la configuration R-S-H) son cheval de bataille :
La structure des thiols commercialisés par ATOFINA USA
  1. les mercaptans: Methyl Mercaptan et ses sels au Sodium (21%, 33% sous forme aqueuse et 21% Methanolique), Ethyl Mercaptan, Tertiary Butyl Mercaptan, n-Octyl Mercaptan, t-Nonyl Mercaptan, n-Dodecyl Mercaptan, t-Dodecyl Mercaptan, ... et autres mercaptans à la demande
  2. Les Sulfides: Dimethyl Sulfide, Diethyl Sulfide, Thiophene, ... et autres sulfides, à la demande;
  3. Les Sulfoxides: Dimethyl Sulfoxide (DMSO),
  4. Les Polysulfides: Dimethyl Disulfide (DMDS), TPS® 20, 27, 32, 37, 44 and 54, Vultac®
  5. Les Sulfonyls: acide Méthane Sulfonique, 70% aqueux and anhydre, le méthane sulfonyl chloride, le méthane Sulfonamide et autres sulfonamides à la demande;
  6. Les gaz odorants: Spotleak® and Vigileak®, gar naturels et LPG odorants;
  7. Les Thioglycoles: acide thioglycolique, le 2-Ethyl Hexyl Thioglycolate, l' Isooctyl Thioglycolate et le Methyl Thioglycolate;
  8. et quelques autres : alcools mercaptiques (2-Mercapto Ethanol et Thiodiglycol), acide thioacétique, p-Methyl Thiobenzaldehyde, ainsi que tout autre produit de la chimie fine des thio sulfures à la demande.
Les mercaptans (ou mercaptos) ont fait l'objet d'études approfondies. c'est pourquoi ils sont étudiés à part. Ce qui ne dispense pas de rassembler des informations essentielles sur la famille des thiols.

L'une des caractéristiques les plus évidentes des thiols, c'est que le soufre y joue le rôle d'un réducteur d'oxygène, c'est à dire celui d'un antioxydant. De ce fait, il peut jouer un rôle essentiel dans la lutte contre les métabolites carcinogènes et l'on s'en sert abondamment pour cela.

Mais il ne faut pas croire pour autant que ce complexe bannit l'oxygène de son horizon: l'un des oxydants les plus efficaces dont on se sert, entre autres pour épurer l'eau, en particulier l'eau des piscines, est l'oxone (2KHSO5-KHSO4-K2SO4 construit sur une molécule de monopersulfate, cliquer sur le schéma pour consulter la fiche de "Dupont chemicals"). Le "french" oxone, comme on l'appelle chez "Dupont chemical", n'est pas seulement un oxydant de piscine, il est également utilisé comme produit de nettoyage d’appareils dentaires, agent de gravure de plaquettes de circuits imprimés; intervient dans le recyclage de la pâte à papier, le nettoyage du bois, et dans bien d’autres domaines où ses propriétés d’oxydation puissante sont appréciées, en particulier, pour réduire par oxydation des composés sulfurés en vastes flux (y compris l'hydrogène sulfuré H2S), les mercaptos (ou mercaptans), sulfides, disulfides, sulfites....

Au demeurant pour avoir une idée assez précise de tout ce que l'on peut faire avec les thiols, il suffit de consulter la page WEB intitulée "Thiols What does everyone want to know about Thiols Here's a place to start"

Les thiols indispensables à la vie biologique...

La découverte de l'importance des thiols dans la vie biologique est relativement récente. Elle date de la décennie 90, et plutôt vers la fin et leur enseignement en biologie, tout au moins en France, est récente: elle intervient quasiment avec la naissance du XXI ème siècle.

Fig. 2: Etude d'un mélange monocouche de deux thiols. L'image scannée dans un microscope à tunnel (STM) montre les îles inférieures d'un dithiol en présence d'une monocouche d'octane-thiol. Ainsi, peuvent être étudiés la croissance et le comportement thermique du mélange des films. (Pour en savoir plus cliquer sur la photo)
Le système utilise GSH comme substrat dans la détoxication des peroxydes comme les peroxydes de H2O2 et de lipide, une réaction impliquant la peroxydase de glutathion. Il produit du GSH oxydé (GSSG par exemple), qui est plus tard réduit par la réductase de glutathion dans une réaction utilisant NADPH.
GSH détoxifie des oxydants, des radicaux libres, des hydrocarbures polyaromatiques organiques et des composés électrophiles. Le GSH extracellulaire peut protéger les macrophages alvéolaires, les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires du stress de l'oxydation et maintenir l'agent tensio-actif fonctionnel. L'exposition brutale à la fumée de cigarette conduit à l' épuisement du glutation(GSH) intracellulaire, l'inhalation chronique de la fumée de cigarette etant associée à un épuisement dramatique du GSH intracellulaire assorti d'une augmentation significative de GSSG et la protéine S-thiolation dans les poumons. L'épuisement de GSH est un indicateur d'effet d' oxydation."Oxidative Stress in the Lungs", by Judith Mallon (Extract)
Il est certain que le glutathion est un élément essentiel de protection des enfants en gestation
Le cliché encarté à gauche permet de comprendre comment deux couches de thiols rétroagissent l'une sur l'autre et donc de comprendre ce qui se passe, par exemple dans les poumons (Pour consulter cette étude, cliquer sur la photo). En effet, les poumons sont continument agressés par un stress oxydant principalement constitué par les polluants contenus dans l'atmosphère contre lesquels ils se défendent grâce au fluide épithélial (epithelial lining fluid , ou ELF). Judith Mallon explique, dans une étude intitulée Oxidative Stress in the Lungs", comment les poumons, déjà parcourus par les macrophages alvéolaires et aidés par les réflexes ciliaires, répondent à ces agressions, en particulier en fabriquant un mucus, qui se compose d'une protéine de noyau (riche en sérine et thréonine) à laquelle des oligosaccharides sont attachés par des liens O-glycosylés, avec une teneur en cystéine pouvant atteindre 8%, dont la plupart dans des liens en disulphides. Ces thiols, avec les hydrates de carbone, contribuent à la viscosité du mucus, ont des propriétés antioxydantes et anti inflammatoires... Le mucus, ajoute-t-elle, joue un rôle important en protégeant les voies aériennes, comme source riche en antioxydants. Bien que l'hypersécrétion de mucus puisse avoir un rôle protecteur dans des circonstances normales (...), si elle se produit dans de plus petites voies aériennes périphériques où il y a des dommages ciliaires, elle peut avoir comme conséquence une surproduction de mucus - une réaction pouvant être mortelle pour les asthmatiques. Cette étude devrait également attirer l'attention des spécialistes quant à son analyse sur les enzymes antioxydants, sur le cycle du glutathion et ses rapports avec les macrophages alvéolaires.

En savoir plus sur le Glutathion?
Site marchand! (cf note)
Le tripeptide GHS [ou glutathion(e)] appartenant aux thiols est une proteine composée de trois amino acides: la cysteine, l'acide glutamique , et la glycine. Il ne peut être synthétisé que dans les cellules, en particulier au niveau du foie. Sa carence est un signe de maladie grave et s'accompagne souvent du syndrome de fatigue chronique (SFC). Il peut être épuisé par la tabagie et certains des solvants et/ou polluants aériens qui sont des oxydants puissants.
La même question a été approfondie dans une étude publiée à l'Université de Lyon 1(FRENDO P. , JIMENEZ M. J. H. , MATHIEU C. , DURET L. , GALLESI D. , VANDESYPE G. , HEROUART D. , PUPPO A. ) qui a établi les liens avec les gènes gshs1 et gshs2 en suggérant leur duplication en tandem.

Autre sujet devenu un classique, l'oxyde d'azote transporté par les thiols dans les poumons est indispensable à la vasodilation des voies respiratoires, qui sont naturellement soumis à une vasoconstriction pulmonaire hypotoxique (HPV) par les globules rouges et l'hémoglobine libre du sang (Etude publiée par Pubmed sous le titre "Effects of S-nitrosation and cross-linking of hemoglobin on hypoxic pulmonary vasoconstriction in isolated rat lungs.") (voir dans le même sens "Mesoionic Oxatriazoles (MOTA): NO-Donating Characteristics and Pharmacology").

L'importance des thiols ne se limite pas à la respiration, elle apparait également dans les défenses immunitaires. Ainsi, La L-cystéine antioxydante d'N-acétyle de thiol (NAC), connue sous le nom de précurseur du glutathion (GSH), est employée dans les traitements d'épreuve du SIDA, en tant que protecteur chimique dans la chimiothérapie du cancer et dans le traitement de la bronchite chronique. ("Les thiols diminuent des niveaux de cytokine et vers le bas-règlent l'expression de CD30 sur l'aide allergène-spécifique humaine de T (Th) 0 et cellules Th2"). L'étude en son entier est publiée par blackwell synergie.com. Il ne faut pas non plus s'étonner si les thiols sont associés à des traitements contre le cancer mettant en oeuvre le platine NOVEL REACTIONS OF PLATINUM(II) ANTICANCER COMPLEXES WITH THIOLS AND DISULFIDES .

Enfin une étude intitulée "Nitric oxide blocks fast, slow, and persistent Na+ channels in c-type DRG neurons by s-nitrosylation" de l'Ecole médicale de l'Université de Yale (département de neurologie) impliquant plusieurs associations américaines de vétérans a établi que la "s-nitrosylation" (oxydation nitrée par l'intermédiaire de sulfhydriles) est indispensable au maintien de la conductance des neurones. Cette étude fait déjà l'objet d'applications pratiques en réanimation. On peut d'ailleurs penser que ce sujet est loin d'être épuisé au plan médical.

...mais qui peuvent se révéler très dangereux selon certains études publiées par l'IRIS

L'importance des thiols dans la vie biologique et leurs liens avec les gènes gsh conduit à se demander comment ils réagissent aux oxydants les plus dangereux. Cet inventaire a été entrepris par la branche médicale (IRIS) de l'USEPA au travers de plusieurs études plus générales. Voici une compilation de l'essentiel des observations relevées sur le moteur de recherche d'IRIS (Integrated Risk Information System):
  1. Toxicological Review of Acrolein (PDF):
    • Fibroblastes de peau : Une exposition d'une heure des cellules de pigmentosum de xeroderma à l'acroléine a causé l'épuisement de GSH et des thiols libres de protéine jusqu'à un degré quantitatif semblable à celui observés dans les fibroblastes normaux de peau sans provoquer de changements du cycle redox (réduction oxydation) du thiol (Dypbukt et autres, 1993).
    • In vitro, on a observé que l'acroléine lie rapidement les protéines cytosoliques solubles aux thiols de la membrane, in vivo, l'acroléine se détourne des liens des thiols avec la membranz, même après l'épuisement de GSH. Gurtoo et autres (1981) ont établi que l'acroléine se lie au cytochrome P450 avec pour résultat sa dénaturation.
  2. Health Assessment of 1,3-Butadiene:Le chloroprène (2-chloro-butadiene) présente une structure semblable au 1,3-butadiene, mais sa pharmacocinétique n'a pas été étudiés intensivement. Les études ont prouvé que la biotransformation du chloroprène a pour conséquence la formation de peroxydes qui peuvent agir l'un sur l'autre avec les thiols des tissus (Haley, 1978). En outre, le cytochrome P450 peut former un époxyde intermédiaire similaire au métabolisme du 1,3-butadiene (Bartsch et autres, 1979).
  3. Demeton (CASRN 8065-48-3), IRIS, Environmental Protection Agency:
    • Demeton est un mélange de thiol et thiono isomères. L'isomère de thiol est identique au métabolite d'oxon du disulfoton, et celui de thiono est structurellement semblable au disulfoton. Sur ces fondements, les données sanitaires admises ont été retenues pour le demeton. Depuis lors, les champs des études du disolfuton sur le rat d'étude de rat de disulfoton ont révélé une plus grande sensibilité et cette étude a été utilisée pour le calcul du RfD (du demeton).Sur les définitions du RfD, se reporter à la fiche BTEX de l'ATSDR qui donne tous les détails.
    • Le disulfoton a été administré à 344 rats Fischer mâles et femelles à 0.8, 3.3, ou 13 ppm dans leur régime pendant 105 semaines (les concentrations prévues étaient de 1, 4, et 16 ppm [1 ppm = 0.05 mg/kg/day (mélangé à la nourriture concommée par les rats)]. Aux doses indiquées, a été observée l'inhibition liée à de la cholinestérase (ChE) dans le plasma, les érythrocytes, et le cerveau pour les deux sexes de tous les groupes traités. On a observé des changements histopathologiques pour les deux sexes. La dégénération du nerf optique observée s'est révélée dépendante de la dose basse, mmoyenne et haute administrée aux femelles,à la restriction près qu'elle n'était statistiquement significative que les seules doses moyennes et hautes.
  4. Toxicological Review of Hydrogen Sulfide (PDF) Cette molécule est celle de l'hydrogène sulfuré HS2. Les vapeurs de cette acide ne sont ni carcinogènes ni mutagènes mais peuvent occasionner des dégâts nerveux, surtout aux enfants voir aux fœtus. La consultation de cette fiche est intéressante par les techniques mises en oeuvre par l'USEPA.
  5. Toxicological Review of Chloroform (PDF): Voici un extrait de la page 16 de ce rapport traduit en français.
    Les produits du métabolisme oxydant (phosgène) et du métabolisme réducteur (radical libre de dichloromethyl) sont tous deux fortement réactifs. Le phosgène est électrophile et subit l'attaque par une variété de nucléophiles. La réaction prédominante est l'hydrolyse par l'eau, rapportant l'anhydride carbonique et l'acide chlorhydrique: selon la formule : CCl2O + H2O ——> CO2 + 2 HCl. La vitesse de l'hydrolyse du phosgène est très rapide, moins d'une seconde. (De Bruyn et autres, 1995) Le phosgène réagit également avec une grande variété d'autres nucléophiles, y compris les amines primaires et secondaires, des groupes hydroxy, et des thiols (Schneider et Diller, 1991). Par exemple, le phosgène réagit avec le groupe de thiol de glutathion (GSH), produisant le glutathion de S-chloro-carbonylique, qui, alternativement, peuvent agir l'un sur l'autre dans le temps avec le glutathion pour former le dithiocarbonate de diglutathionyl, ou encore le bisulfure de glutathion et de l'oxyde de carbone (ILSI, 1997) selon les formules suivantes:
    • CCl2O + GSH ——> GSCOCl + HCl
    • GSCOCl + GSH ——> GS-CO-SG + HCl
    • GSCOCl + GSH ——> GSSG + CO + HCl
    Le phosgène peut également subir l'attaque par des groupes nucléophiles (- SH, -- OH, -- NH2) dans des macromolécules cellulaires telles que des enzymes, des protéines, ou les têtes polaires des phospholipides, avec pour résultat la formation d' additifs covalents (Pohl et autres, 1977, 1980, 1981 ; Pereira et Chang, 1981 ; Pereira et autres, 1984 ; Noort et autres, 2000). La formation de ces additifs moléculaires peut interférer avec la fonction moléculaire (par exemple, perte d'activité enzymatique), laquelle peut conduire à la perte de la fonction cellulaire et subséquemment à la mort de cellules (ILSI, 1997 ; OMS, 1998).
  6. Guidelines for Carcinogen Risk Assessment: Ce guide est beaucoup plus récent que celui créé pour le complexe BTEX. Il est actuellement utilisé pour tester la carcinogenèse des produits chimiques suspects. Il inclut désormais des tests sur les effets des produits testés sur les thiols des protéines dans les conditions suivantes décrites p.198 du document: On postule qu'une fois absorbé, le produit chimique D est spontanément biotransformé ou mélangé par oxydases fonctionnelles microsomiques (MFO) à un dérivé d'époxyde qui peut réagir directement avec l'ADN. L'ensemble parent du produit chimique D et le dérivé d'époxyde sont rapidement mis en présence de glutathion (GSH), qui alors peut être excrété dans l'urine, principalement comme conjugé d'acide mercapturique résultant du produit chimique D. Dans des conditions physiologiques normales, c'est à dire, aux doses nonsaturantes, le produit chimique D est efficacement détoxifié comme produit conjugé du glutathion, et sans que l'époxydation prenne une grande ampleur. Aux doses élevées, on s'attend à ce que le produit chimique D réagisse chimiquement avec les thiols des protéines, entraînant la toxicité de tissus (forestomach), épuisant le tissu GSH, et causant la prolifération spontanée et de fond de cellules modifiées (foie de rat et poumon de souris) conduisant à la genèse d'une tumeur.
  7. Ethylene thiourea (L'ETHYLENE THIOUREE en français) (ETU) (CASRN 96-45-7), IRIS, Environmental Protection Agency: hyperplasie de la glande thyroïde sans adénome, régressive dès que l'exposition cesse.
  8. Triallate (CASRN 2303-17-5), IRIS, Environmental Protection Agency (DIISOPROPYLTRICHLOROALLYLTHIOCARBAMATE): pas d'effet sur le système hématopoïètique
  9. Examen toxicologique du chlorure méthylique (pdf): Extrait des principales conclusions:
     Le chlorure méthylique est omniprésent dans la nature; une grande partie provient de sources normales telles que l'océan, la fermentation microbienne, et les feux de la biomasse. Bien que ces sources excèdent les sources anthropogènes, on pense qu'une grande partie de ce produit inhalé a une origine industrielle et non libéré dans l'environnement (ATSDR, 1998 ; Farber et Torkelson, 1989 ; LES ETATS-UNIS EPA, 1986D). Le chlorure méthylique d'origine industrielle est employé principalement dans la fabrication des silicones, de la cellulose méthylique, celle des amines quaternaires, et du caoutchouc butylique; , et dans l'agrochimie; Les utilisations anciennes comme réfrigérant et anesthésique ont été en grande partie abandonnées. Le chlorure méthylique existe comme gaz qui est légèrement soluble dans l'eau ; mais la majorité des expositions le sont par l'inhalation...

    Le chlorure méthylique est aisément absorbé par les voies respiratoires et distribué dans tout le corps. Sa toxicité semble être le résultat de son métabolisme. Les effets remarquables dans le cervelet des rongeurs exposés, couplés aux effets connus de SNC (Destructeur du système nerveux central) chez l'homme aux niveaux élevés de l'exposition, suggèrent que l'inhalation du chlorure méthylique puisse présenter des risques pour le SNC fonctionnant exposés à des niveaux dépassant le RFC.(de 9E-2 mg/m3 pour un NOAEL de 1mg par m3).
    Il est difficile d'évaluer le pouvoir cancérogène du chlorure méthylique pour des humains exposés dans les environnements ambiants. Des adénocarcinomes rénaux ont été découverts seulement chez les souris mâles (et pas chez les rats de l'un ou l'autre sexe) aux niveaux de l'exposition (c.-à-d., à la concentration de 1.000 ppm) peu susceptible d'être approchée dans l'environnement ambiant en dehors d'un scénario catastrophe d'exposition. En plus des différences métaboliques spécifiques liées à l'espèce dans la façon dont le rein traite les expériences sur le chlorure méthylique suggèrent fortement que les néoplasmes rénaux de souris par l'intermédiaire de l'oxydation du gène P-450 puissent ne pas être biologiquement applicables aux humains puisque ces derniers manquent de l'enzyme principale (CYP2E1) connue pour convertir le chlorure méthylique en intermédiaires toxiques (par exemple, formaldéhyde) ayant un pouvoir cancérogène. Cependant, on ne sait pas s'il existe des différences métaboliques spécifiques à l'espèce conduisant à des agents mutagènes potentiels par l'intermédiaire de la voie prédominante de GSH ou par l'intermédiaire des isozymes P-450 autres que CYP2E1. En outre, le chlorure méthylique induit SCE (cf p.59 2ème paragraphe de l'étude) et est faiblement modérément mutagène aux concentrationx élevées dans l'analyse d'Ames, bien qu'il ne "méthylise" pas l'ADN dans le cas d''espèce du rongeur. Ainsi, le pouvoir cancérogène du chlorure méthylique pour les humains ne peut pas être déterminé en se fondant sur des données scientifiques disponibles.
  10. Hydrazine/Hydrazine sulfate (CASRN 302-01-2), IRIS, Environmental Protection Agency: Mutagène en de nombreux essais et probable carcinogène pour l'homme (classement B2).
  11. Iris- METHYLENE DIPHENYL DIISOCYANATE-MDI-toxrv.PDF:
    6. Conclusions principales dans la caractérisation des évaluations d'identification et de Dose-Réponse au risque
    Représentation d'un polymère MDI dans sa forme générique
    6.1 Identification du Risque:
    Le MDI monomérique est solide à la température ambiante, il a une volatilité très faible, et n'est pas utilisé dans des scénarios de lieu de travail impliquant la génération de la mousse de polyuréthane. La forme commerciale de MDI, qui est exclusivement employée dans des opérations écumantes, est MDI ou PMDI polymère, un mélange typique de 50% de MDI monomères et de 50% de MDI et de 50% d'oligomères de MDI de poids moléculaire plus lourds. Bien que le PMDI soit un liquide visqueux, il a également la volatilité très basse. En raison de l'utilisation répandue de lieu de travail de PMDI comme produit de base pour la fabrication d'écume de polyuréthane, le souci concernant les dégagements ambiants a retenu l'attention des recherches sur les effets sanitaires possibles dus à l'inhalation de ses vapeurs.

    Il n'existe aucun étude, sur l'homme ou des animaux de laboratoire, qui ait examiné la voie orale de l'exposition. Il est peu probable que des humains seraient exposés au MDI par la voie orale. Puisque PMDI/MDI condensé dans les poumons est soumis aux mécanismes du dégagement aérien, il reste possible que certain matériel abandonné puisse être avalé et former ainsi MDA par absorption. Bien qu'un certain MDA puisse également se former si PMDI/MDI entre au contact de l'eau potable, les modèles d'utilisation du MDI commercial et son degré de réactivité par volatilité de réactivité, élevée ou basse, suggèrent que l'ingestion par ce moyen soit peu probable.

    Le souci sanitaire principal est l' association entre l'exposition à PMDI/MDI et l'asthme professionnel. Bien que la littérature médicale sur l'isocyanate identifie clairement l'asthme comme risque sanitaire principal pour les ouvriers mettant en oeuvre de la mousse de polyuréthane, l'information est insuffisante pour décrire le rapport de concentration-réponse et le mécanisme pathologique. L'information anecdotique liée à TDI suggère que les niveaux importants provoqués par des projections accidentelles soient nécessaires pour développer la sensibilisation à l'asthme (Brooks, 1982). Toutefois, des niveaux d'exposition à basse concentration ne peuvent pas être exclus comme étant la cause d'un asthme chronique. Ainsi, un RfC pour MDI fondé sur cet objectif ne peut pas être déterminé. Toutefois, un RfC axé sur la toxicité nasale est considéré comme protecteur contre l'asthme et d'autres effets potentiels pauvant résulter de l'exposition à des concentrations plus élevées que le RfC. La région nasale a été choisie pour plusieurs raisons. Elle est susceptible d'être une région importante d'antigénicité de MDI et, comme organe de premier passage, peut protéger des dommages dans la cage thoracique et limiter ainsi la distribution du polluant à des zones pulmonaires supplémentaires.

    De sérieuses lacunes...
    L'étude principale (Reuzel et autres, 1994b), a été bien conçue à partir d'un grand groupe de sujet correctement choisi et d'un matériel d'essai semblable à celui utilisé sur les lieux de travail où le PMDI est transformé en mousse de polyuréthane. Ainsi, il existe un degré certain de confiance quant aux résultats obtenus par l'étude critique et leur extrapolation appropriéeaux humains. Bien que l'absence caractérisation analytique de l'atmosphère d'exposition qui n'a pas permis l'identification des rapports chimiques de cause à effet par espèce, la matière employée, PMDI, est appropriée aux scénarios humains d'exposition. Cependant, le potentiel de l'utilisation de PMDI dans le lieu de travail a pour conséquence des effets sur le dégagement de PMDI dans les voies respiratoires supérieures ou non à l'air ambiant dont les composantes ne sont pas connues, ce qui crée un manque de compréhension des paramètres de transport et des réactions atmosphériques intermédiares. Contrairement à Hoymann et autres (1995) étudier, la composition du mélange de PMDI employé par Reuzel et des collègues est très semblable à cela impliqué dans des scénarios d'exposition sur les lieux de travail, même si le modèle de l'exposition (intermittente) au travail diffère de celui (continu) dans l'étude des animaux. Les données disponibles sur les humains ou les animaux sont insuffisantes pour identifier des sous-populations sensibles (sous-entendu à l'asthme). La confiance globale au RfC est moyenne. Un secteur de l'incertitude scientifique, hormis les lacunes de données liées à l'induction d'asthme, est le potentiel de MDI susceptible de causer des effets reproducteurs. Des études n'ont pas été entreprises dans lesquelles des animaux mâles et femelles ont été exposés à PMDI avant la conception et dans quelle progéniture sont suivies plus de deux générations. Il convient noter que des rats ont été exposés à TDI avant la conception, avec l'évaluation de la progéniture dans une étude sur plusieurs générations. On n'a observé aucun effet de TDI sur des paramètres reproducteurs....

    L'évidence (scientifique) des études sur la cause et la mortalité par cancer des ouvriers professionnellement exposés aux isocyanates est insuffisante pour déterminer si l'exposition à PMDI/MDI doit être la cause associée au cancer. Telle étude n'a pas examiné des ouvriers exposés uniquement à PMDI/MDI. Les études citées ont un certain nombre de limitations, y compris sur la courte durée de l'exposition, qui limite la puissance de telles études pour détecter l'occurrence de cancer dans des organes ciblés, par exemple, les voies respiratoires. D'autres études auraient nécessité l'analyse suivant l'âge des cohortes étudiées....
  12. Toxicological Review of Vinyl Chloride (PDF) Un croquis précis valant mieux qu'un long rapport, le graphe du métabolisme du vynile chloride (polymérisé ou non) est extrait (page 13) de ce rapport qui montre les effets de ce produit chimique sur le gène P450, sur l'ADN et sur la diminution des GSH. Ce croquis est complété par un second page 38 illustrant le modèle PBPK

    L'association entre l'exposition professionnelle au vynile chloride et le développement des angiosarcomes du foie est l'un des cas les plus caractérisés de la cancérogénicité induite par ce produit chez l'homme. Les angiosarcomes de foie sont une tumeur extrêmement rare, avec seulement 20 à 30 cas rapportés par an aux Etats-Unis. Depuis le début de la mise en fabrication du VC, presque tous les cas rapportés ont été associés à l'exposition à ces vapeurs. L'exposition VC, y compris le chlorure de polyvinyle (c'est à dire lme VC polymérisé), ont été également associés à la mort accrue due au cancer primaire de foie, le cancer du cerveau, du poumon, et du système lymphopoietique. L'association de VC avec l'angiosarcome dans de nombreuses études épidémiologiques a été soutenue par des résultats chez les rats, souris, et les hamsters auxquels on a administré du VC par voies orales et inhalées. Le mode d'action est également compris et bien documenté; VC est métabolisé sous une forme réactive, probablement le CEO, qui interagit avec l'ADN, en formant des additifs d'ADN et conduisant finalement à la formation de tumeur.

    Sur la base suffisante de l'évidence pour la cancérogénicité dans les études d'épidémiologie humaine, VC est donc considéré indiscutablement comme uin carcinogène de catégorie A, dans les directives courantes d'évaluation des risques par EPA (ETATS-UNIS EPA, 1986).... Sous les directives proposées pour la évaluation des risques carcinogènes (par voies orales et respiratoires) (ETATS-UNIS EPA, 1996)(...). VC est également considéré comme étant fortement et probablement cancérogène par exposition cutanée parce qu'il est bien absorbé par cette voie et est un carcinogène systémique.
  13. Toxicological Review of Hexavalent Chromium (PDF): La réduction in vivo de Cr(VI) à Cr(III) a été largement étudiée, et quelques caractérisations peuvent être faites. Le chrome hexavalent ingéré est efficacement réduit à la forme trivalente par les sucs gastriques (DeFlora et autres, 1987). Le chrome hexavalent peut également être réduit à la forme trivalente dans le fluide épithélial des poumons par l'ascorbate et le glutathion. La réduction par l'ascorbate est plus rapide que par le glutathion, et les résultats dans plus peu de temps de séjour pour le chrome dans les poumons (Suzuki et Fukuda, 1990).

    Une fois absorbé dans la circulation sanguine, le chrome hexavalent écrit aisément les globules rouges par la voie de porteur d'échange anionique de phosphate et de sulfate, bien qu'une partie puisse demeurer dans le plasma pendant une période prolongée (Wiegand et autres, 1985). Tandis que les composés de Cr(III) ne peuvent pas traverser la membrane des globules rouges par ce moyen (Gray et Sterling, 1950), ils peuvent pénétrer dans les globules rouges, mais seulement avec une efficacité peu élevée (Mertz, 1969 ; O'Flaherty, 1996). Le chrome hexavalant est réduit à la forme trivalente dans la globule rouge sous l'action du glutathion (Debetto et Luciani, 1988 ; Petrilli et De Flora, 197å). Pendant sa réduction à la forme trivalente, le chrome peut interagir avec des macromolécules cellulaires, y compris l'ADN (Wiegand et autres, 1985), ou peut également être lentement libéré de la cellule (Bishop et Surgenor, 1964).

    Visek et autres (1953) ont rapporté qu'une quantité insignifiante de Cr a traversé le placenta des rats dans les 24 heures suivant l'injection intraveineuse marquée indépendamment de la forme chimique injectée, de l'état de sa valence,de l'étape de gestation, ou de la taille de la portée. La radioactivité mesurée des foetus a dépassé la dose de 0.13%. Danielsson et autres (1982) ont rapporté que le dichromate de sodium traverse le placenta plus aisément que le trichlorure de Cr(III) (ou Cr+++) suivant l'injection intraveineuse de souris. Casey et Hembridge (1984) ont démontré que le chrome peut être transféré aux enfants en bas âge par le lait de sein. Le lait de sein de 45 femmes allaitantes s'est révélé avoir un taux de chrome de 0.3 µg/l en moyenne. Ces concentrations ont été prises en considération pour déterminer le niveau de fond chez les femmes dont l'exposition au chrome se produit principalement par l'alimentation...
  14. Toxicological Review of 1,1-Dichloroethylene (PDF) Le 1-1-Dichloroéthylène (ou 11-DCE) est rapidement absorbé aussi bien par inhalation que par la voie orale. De plus son faible poids moléculaire et son hydrophobie lui permettent de traverser aisément la peau et la membrane alvéolaire.
    Les voies métaboliques proposées pour 1,1-dce sont récapitulées sur le schéma 1 (cliquer sur le cliché à gauche pour l'agrandir) . Ces voies ont été déterminées à partir d' études expérimentales sur des animaux de laboratoire. On ne sait si le métabolisme de 1,1-DCE est le même chez l'homme, bien que les préparations microsomiques in vitro à partir de foies et de poumons humains forment les mêmes produits initiaux (Dowsley et autres, 1999). L'oxydation de 1,1-DCE par CYP2E1 devrait produire trois métabolites : l'époxyde de DCI, chlorure 2-chloroacétyl, et le 2,2-dichloroacétaldehyde. Tous ces métabolites réagissent avec le glutathion (GSH) en solution ou non dans l'eau. Dans les reins, il se produit en plus le métabolisme de S-(2,2-dichloro-1hydroxy)éthylglutathion qui peut former un autre composé toxique, le dicholorothioketene. Les conjugés de GSH ainsi formés sont catabolisés dans le rein dans une variété de produits d'excrétion urinaires. L'époxyde, et peut-être à un moindre degré le chloroacétaldéhyde, sont censés être associés à la réactivité de tissu et à ses effets toxiques qui s'ensuivent après épuisement significatif du stock de GSH.

    Les métabolites primaires de 1,1-DCE formés dans les incubations microsomiques hépatiques de rat sont les époxyde de DCI, chlorure 2,2-dichloroacetaldehyde, et 2-chloroacétyl (Liebler et autres, 1985, 1988 ; Costa et Ivanetich, 1982). Ces métabolites ont été également identifiés dans des incubations microsomiques de souris (Dowsley et autres, 1995). Tous ces métabolites électrophiles subissent des réactions secondaires, y compris l'oxydation, la combinaison avec GSH et l'hydrolyse. In fine, les produits principaux formés sont des dérivés de GSH, le glutathion 2-(S-glutathionyl)acetyl [ B ], et l'acétate 2-S-glutathionyl [ C ], qui sont censés dériver de l'époxyde de DCI (fig. 1). On n'a pas observé la formation de glutathion éthylique de S-(2,2-Dichloro-1hydroxy [ A ], le GSH dénaturé par la réaction de GSH avec 2,2-dichloroacetaldehyde, dans les incubations microsomiques de foie de rat contenant GSH (Dowsley et autres, 1995). L'acétal, ainsi que l'acide chloracétique et le S-(2-chloroacetyl)glutathione [ D] -- l'hydrolyse et les produits GSH dérivés du chlorure 2-chloroacetyl, respectivement -- ont a été détecté à des niveaux très inférieurs à ceux pour des combinaisons époxyde-dérivés par DCI [ B ] et [ C ].
    15. Dans le cas de ce thiol, et malgré sa toxicité avérée pour les reins, le 11-DCE n'est pas toxique pour le foie humain non équipé du gène CYP2E1. Et il n'est pas non plus, de façon significative pour l'homme, carcinogène ou mutagène (voir les conclusions en page 40 du document). On se trouve en présence d'un produit qui n'est pas vraiment transposable entre l'animal de laboratoire et l'homme.

Les solvants BTEX et les GSH

 Les thiols sont des solvants. Il paraît d'autant plus intéressant de récapituler dans le tableau ci-après le comportement des GSH en présence des composants chimiques BTEX et des additifs de carburants du type MTBE que ni l'USEPA, ni l'ATSDR ne l'ont fait, à une époque, où, il est vrai, l'importance biologique des thiols n'apparaissait pas aussi essentielle qu'elle ne l'est actuellement..
Le comportement des GSH en présence des solvants de BTEX
et des additifs oxygénés de carburants (2)
produits chimiques GSH Observations
Toluene (30%)
1.-Free radical induction in the brain and liver by products of toluene catabolism

2.-Second External Review DRAFT - TOXICOLOGICAL REVIEW OF TOLUENE (document IRIS)

3.-Interactions of Some Organic Solvents: Hydrocarbons and Chloroalkene
1.- Les niveaux du glutathion (GSH) ont été diminués dans le foie et le cerveau des rats traités au toluène...
2.- Voir pages 13 et 14 de cette étude récente de l'EPA/IRIS qui date de décembre 2003 et devra probablement être complétée.
3.- ...chez les rats, le toluène a supprimé le métabolisme du n-hexane et a engendré des perturbations neurologiques moins prononcées que celles du seul n-hexane (Takeuchi et autres, 1993)
Cumene (5%)
1.-Transmutation of Human Glutathione Transferase A2-2...,
2.- Haemolysis in haemodialysis patients:...impaired defence mechanisms against oxidative stress
3.-Mutagenesis of the active site of the human Theta-class glutathione
1.-Augmentation du risque mutagène comme complément de l'ADN.
2.-Risque sérieux pour les victimes d'urémie sous hémodialyse.
3.-Mutagénèse...: la catalyse de divers substrats met en oeuvre de nouveaux résidus.
Cyclohexane (3%)
1.-Mitochondrial Abnormalities in Neurodegenerative Disorders
2.-Mécanisme de dommages sur les poumons induits par le cyclohexane
Le cyclohexane étant très utilisé pour extraire les résidus du gluthation, les expériences sur ce produit sont nécessairement réduites.
1. -...in vivo, le 2-cyclohexane-1 diminue la concentration de GSH du cerveau.(cf p.4)
2.-Une injection intrapéritonéale de cyclohexane sur un rat peut déclencher une embolie pulmonaire et conduire une hypoxie...
Ethanol
1.-Hepatic glutathione determination after ethanol administration in rat: evidence of the first-pass metabolism of ethanol.


2.-Chest: Ethanol Ingestion Impairs Alveolar Epithelial Glutathione.


3.-Effect of ethanol on glutathione concentration in isolated hepatocytes.
1.- Le glutathion mitochondrique (GSH) joue un rôle critique dans l'entretien des fonctions et de la viabilité de cellules par le métabolisme des radicaux libres de l'oxygène produits dans la chaîne respiratoire.(1)
2.-...l'abus d'alcool perturbe l'homéostasie alvéolaire de GSH, et le dysfonctionnement épithélial qui en résulte prédispose les alcooliques aux dommages aigus de poumon.(modélisation)
3.-Les effets maximaux apparaissent à 20 mM-éthanol. La diminution (de GSH) est dépendante de l'activité de la déshydrogénase...
Ces observations s'appliquent au fœtus(site non copiable)
Ethylbenzene (5%)
1.- Ethylbenzene (CASRN 100-41-4).

2.-.Possibilities to control the health risk of petrochemical workers.(traitement antioxydant impliquant, semble-t-il, le selenium)

3.-Chronic Neurotoxicity as a Result of Landfill Exposure in Port Orchard, Washington.

(NB: l'éthylbenzène est souvent associé à des mélanges, ne serait-ce qu'à cause de la tabagie...).
1.-Exposition sans effet sur le glutathion hépatique (GSH)... mais "s'impose l'évidence de la probabilité que la substance est un carcinogène humain, aussi bien par absorption orale que par inhalation"...
2.-La diminution de GPx et de GSH et l'augmentation des niveaux de MDA démontrent un déséquilibre biologique des antioxydants (...) l'augmentation, après traitement de l'activité de GPx et des concentrations de GSH ont prouvé l'effet positif du traitement...
3.- Pendant cinq ans, 30 ouvriers et 63 personnes ont été exposés à des toxines variées (acétone, 2 butanone, éthylbenzène, toluène, trichlorofloromethane, benzène, bisulfure de carbone, tetrachloroethene, trichloroéthane, et xylène) à concentration proche des seuils d'exposition admissibles (pel). La neurotoxicité de ce mélange s'est manifestée par des céphalées 33.33% (31), des troubles cognitifs 18.3% (17), des troubles moteurs 39.8% (37), et perte de l'odorat 32.3% (30).
n-Heptane Pas de recherches publiées pertinentes
Hexane (et isomères) voir n-hexane plus oxydant que l'hexane et ses isomères
n-Hexane (28%)
1.-Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson's disease.


2.- Mecanism of lung damage induced by cyclohexane in rats
1.-CYP2E1, qui est associé à la production de radical libre et à la formation des toxines endogènes, est sélectivement localisé dans des cellules contenant de la nigral dopamine. CYP2E1 métabolise le n-hexane, ce qui mène à la formation de son métabolite neurotoxique 2,5-hexanedione, qui peut expliquer des cas de maladie de Parkinson ainsi induites. Les processus oxydants contribuent clairement à la pathologie de la maladie de Parkinson mais sont probablement secondaires à une autre cause non identifiée primaire, vraisemblablement génétique ou environnementale.
2.-... une injection intra péritonéale de cyclohexane à des rats peut induire une embolie lipidique dans les vaisseaux sanguin pulmonaires, et conduire à une hypoxie à partir de radicaux libres générés par l'oxygène, qui peut également être responsable de dommages pulmonaires.
Pentane Pas de recherches publiées pertinentes
n-Octane Pas de recherches publiées pertinentes
Tertiary Amyl Methyl Ether (TAME) Se reporter aux lignes MTBE
Trimethyl Benzene Pas de recherches publiées pertinentes
1,2,4-Trimethylbenzene Pas de recherches publiées pertinentes
Methyl Tertiary Butyl Ether (16%) Pas de recherches publiées pertinentes
mais deux études se recoupent parfaitement sur le syndrome de fatique chronique:(voir ci-dessous)
(Les réactions des GSH aux additifs oxygénés des carburants ont été inscrits au programme d'études de l'USEPA)
1.- Competition for glutathione precursors between the immune system and the skeletal muscle: pathogenesis of chronic fatigue syndrome, by Bounous G, Molson J..





2.-MTBE et syndrome de fatigue chronique, by Vojdani A, Lapp CW., Immunosciences Laboratory, Inc., Beverly Hills, California, USA.
1.- Le syndrome chronique de fatigue (CFS) est associé ou suit une infection identifiée ou présumée. Les résultats les plus confirmés sont des réponses altérées de lymphocyte au mitogène. Comme antioxydant, le glutathion (GSH) est essentiel pour permettre au lymphocyte d'exprimer sa pleine capacité sans être entravé par accumulation oxiradicale. Par conséquent, le défi prolongé des immunocytes peut mener à l'épuisement cellulaire de GSH. Comme le GSH est également essentiel à la contraction musculaire aérobie, peut se développer une concurrence indésirable générée par des précurseurs de GSH entre les systèmes immunisés et musculaires. ...
2.- "Différents chercheurs ont observé des symptomatologies de recouvrement entre le syndrome chronique de fatigue (CFS) et la sensibilité chimique (...). Nous concluons que 2-5A et PKR sont non seulement des biomarqueurs pour l'induction virale du CFS, mais des biomarqueurs d'autres facteurs, qui incluent MTBE et benzène."
Xylenes
(et isomères) (jusqu'à 25%)
Pas d'étude pertinente publiée alors que les xylènes sont universellement reconnus comme irritant des voies respiratoires.(voir exemple ci-dessous)
1.- Prioritization of Toxic Air Contaminants Under the Children's Environmental Health Protection Act (p. 10)
1.- 4.465 µg/m3, Irritant respiratoire ; émissions très élevées dans les zones sensibles de la Californie.
Benzene (4,9%)
1.- A potential mechanism underlying the increased susceptibility of individuals with a polymorphism in NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) to benzene toxicity.
2.-The Effect Of Glutathione On DNA Repair And DNA Damage.
3.-Inhibition of Human T Lymphoblast Proliferation by Hydroquinone
1.- L'importance de GSH et de NQO1 dans la protection des cellules stromales et de la moelle osseuse contre le HQ (benzene metabolite hydroquinone) a été démontrée (...), et Li et autres. ont prouvé que GSH peut être plus important que NQO1 pour la protection contre le HQ pour deux lignées de cellules hematopoietiques humaines...


2.- "Le GSH dérivé de NAC (N-acetyl-cysteine) est un protecteur principal d 'oxydation contre (...) les produits chimiques qui augmentent la peroxydation telles les pesticides, les plastiques, le benzène, et le tétrachlorure de carbone...


3.-…L'hydroquinone (HQ) est un métabolite important de benzène... ... les capacités rapportées de HQ aux niveaux cellulaires de la diminution GSH dans d'autres types de cellules, nous ont incités à vérifier ce phénomène comme mécanisme possible par lequel le HQ pourrait empêcher la prolifération de HTL
(1). L'acool joue également un rôle très négatif en diminuant notablement le niveau d'ATP et la maintenance du GHS mitochondrial.
(2) Un nouveau modèle PBPK a été publié en 2001 sous le titre "A PBPK Modeling-Based Approach to Account for Interactions in the Health Risk Assessment of Chemical Mixtures" par le Groupe de recherche en toxicologie humaine de l'Université de Montréal. Ce modèle intègre les réactions des GSH dans le modèle de l'USEPA et l'applique à DBTEX

Il ne paraît pas possible de remplir l'intégralité de ce tableau. Et c'est somme toute normal puisque l'étude et la recherche sur le rôle du glutathion (ou GSH) dans la vie biologique est devenue en quelques année une spécialité quasiment à part entière. Et l'on voit poindre le vrai problème de la science moderne: on se trouve rapidement en présence d'hyperspécialités qui ne parviennent pas à s'interpénétrer facilement alors qu'elles se côtoient comme le démontre la zone MTBE du tableau ci-dessus. La déficience de la fabrication du glutathion est fort probablement très impliquée dans le syndrome de la Guerre du Golfe dont l'un des chercheurs est un spécialiste. Une autre problèmatique est posée par le recours fréquent des chercheurs à des solvants à diffusion rapide qui métabolisent et épuisent en réalité les précurseurs du GSH au sein même des cellules qui les produisent. Sur ce point précis, il n'existe aucune données objectives hormis l'inscription du sujet dans le programme d'investigation de l'USEPA. Un programme si vaste qu'il semblerait tout indiqué qu'il fasse l'objet d'une coopération internationale.



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dernière mise à jour le 24 avril 2004.