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Le Benzène |
Les renseignements donnés ci-après sont la traduction de l'annexe A, consacrée au benzène, élaborée par l'ATSTR (Agency for toxic substances and desease registry) à l'étude BTEX (B pour benzène, T pour Toluène, E pour Ethylbenzène et X pour Xylènes) publiée par cet organisme américain dans le cadre de sa mission fédérale.(p.98 de l'étude en pdf lue sur Adobe reader et intitulée "DRAFT INTERACTION PROFILE FOR:Benzene, Toluene, Ethylbenzene, and Xylenes (BTEX). Il y manque probablement une mise à niveau du document en ce qui concerne les découvertes et techniques les plus récentes. En voici la traduction intégrale
Cette annexe récapitule l'information sur la toxicocinétique, les effets sur la santé, des mécanismes d'action du benzène, et les directives de santé arrêtées. Les sommaires sont principalement fondés sur l'information disponible en 1997, les profils toxicologiques d'ATSDR sur le benzène et donc ne représentent pas un examen de toute la littérature primaire.
A1 La toxico cinétique
Le benzène est rapidement mais incomplètement absorbé par les humains et les animaux après son inhalation (ATSDR 1997). Les résultats de plusieurs études indiquent que l'absorption respiratoire moyenne est approximativement 50% chez l'homme. Par exemple, dans une étude sur 23 sujets qui ont inhalé le benzène de 47-110 ppm (partie par million) par minute pendant 2 ou 3 heures, l'absorption était 70-80% pendant les 5 premières minutes d'exposition, puis après diminué environ à 50% (entre 20-60%) durant une heure (Srbova et autres 1950). L'absorption respiratoire était approximativement de 47% pour six sujets exposés au benzène de 52-62 ppm pendant 4 heures (Nomiyama et Nomiyama 1974), et entre 52 et 48% pour trois sujets exposés de 1.6 à 9.4 ppm, respectivement, pendant 4 heures (Pekari et autres 1992).Pour les rongeurs, l'absorption a augmenté linéairement avec la concentration pour des expositions jusqu'à approximativement 200 ppm (ATSDR 1997). Aux concentrations de plus de 200 ppm on a observé une cinétique d'absorption proche de zéro (c'est à dire une absorption devenue non-linéaire, indiquant une saturation de la capacité métabolique). Le pourcentage du benzène inhalé qui a été absorbé et maintenu pendant une période de six heures d'exposition a diminué de 33% à 15% chez les rats et de 50% à 10% chez les souris quand la concentration d'exposition a été augmentée de 10ppm à 1.000 (Sabourin et autres 1987). Les souris et les rats ont différentes caractéristiques d'absorption parce que la dose inhalée cumulative chez les souris était plus grande que chez les rats (Eutermoser et autres 1986 ; Sabourin et autres 1987).
Les données orales quantitatives d'absorption ne sont pas disponibles pour le benzène chez l'homme. Des doses orales de benzène sont intensivement absorbées chez les animaux (généralement supérieures à 90%), bien que le benzène ait été administré en huile dans beaucoup d'études orales pour assurer un meilleur contrôle de la concentration et la solubilité des doses (ATSDR 1997 ; Cornouaillais et Ryan 1965 ; Parke et Williams 195á, 1953b ; Sabourin et autres 1987). Une des études a prouvé que l'absorption gastro-intestinale était supérieure à 97% chez les rats et les souris quand les animaux ont été traités avec du benzène par alimentation par sonde gastrique aux doses 0.5-150 mg/kg (Sabourin et autres 1987). L'absorption cutanée du benzène est basse chez l'homme et des animaux. Approximativement 0.05% d'une dose appliquée (0.0026 mg/cm2) a été déterminé dans une étude humaine (Franz 1984), et des autres a estimé un taux cutané d'absorption d'approximativement 0.4 mg/cm2/hour dans des conditions de saturation complète (35-43 cm2 de peau ont été exposés à approximativement 0.06 g/cm2 de benzène liquide pendant 1.25-2 heure) (Hanke et autres 1961). Les études sur les animaux ont constaté que l'absorption cutanée était supérieure à 1% par une application directe simple de benzène liquide aux singes rhésus, aux cochonc d'inde et aux souris sans poils (Franz 1984 ; Maibach et Anjo 1981 ; Susten et autres 1985). Le benzène absorbé est largement distribué aux tissus, avec une relative dépendance de la vitesse de perfusion dans les tissus de la circulation sanguine et une dépendance potentielle générale de la teneur en graisse et du métabolisme (ATSDR 1997 ; Sato et autres 1975 ; Tauber 1970).
Le métabolisme et l'élimination du benzène semblent être qualitativement semblables chez l'homme et les animaux (ATSDR 1997 ; Henderson et autres 1989 ; Sabourin et autres 1988). Au commencement, le benzène est métabolisé par le cytochrome P450 dont dépendent les les fonctions d'oxydases principalement au niveau du foie dans le foie par l'intermédiaire de plusieurs des voies de toxification et de désintoxication ( dites voies de conjugaison). Plusieurs isoenzymes des cytochromes P-450 sont impliquées dans le métabolisme du benzène, bien que la forme prédominante soit CYP2E1 (Gut et al. 1993; Nakajima et al.1993). La première étape métabolique est la formation de l'oxyde de benzène époxyde. Elle est suivi de deux phases de toxification, la première est une hydroxylation et la seconde qui s'ouvre sur la fin de la précédente a pour résultat la formation des métabolites toxiques putatifs (ATSDR 1997 ; Henderson et autres 1989). Dans la première phase d'hydroxylation, l'époxyde est suivi d'une aromatisation avec pour résultat la formation dephénol. Le phénol est alors converti en hydroquinone, elle même oxydée au benzoquinone. Les conjugés formés de l'hydroquinone (glucuronide d'hydroquinone et sulfate d'hydroquinone) sont des marqueurs pour cette voie de toxification menant au benzoquinone. Le phénol peut également être métabolisé au catéchol et au benzène de trihydroxy. Le métabolisme de l'oxyde de benzène mène à la formation du dihydrodiol de benzène. Le catéchol peut également être formé du dihydrodiol de benzène par l'intermédiaire du métabolisme par les déshydrogénases cytosoliques (Henderson et autres 1989). La deuxième phase mène à la formation de l'acide muconic, apparemment par l'intermédiaire du précurseur dialdéhyde muconique.
Il y a deux phases de désintoxication. Une phase de désintoxication conduit à la formation de l'acide mercapturique par l'intermédiaire des conjugés de glutathion de l'oxyde de benzène, qui sont plus tard métabolisés à l'acide mercapturique de prephenyl et à l'acide mercapturique phénylique et éliminés par l'excrétion biliaire (ATSDR 1997 ; Henderson et autres 1989 ; Sabourin et autres 1987 ; Schrenk et autres 1992). La majeure partie de l'oxyde de benzène n'est pas enzymatiquement combinable au phénol. La deuxième voie de désintoxication implique la formation des métabolites urinaires hydrosolubles, qui sont des conjugés de glucuronide ou de sulfate du phénol. D'autres métabolites de dihydrodiol de phénol et de benzène (par exemple, catéchol, hydroquinone, et benzène de trihydroxy) sont excrétés pendant que les combinaisons de sulfate ou de glucuronide qui sont également assimilés à des produits de désintoxication. Bien que le métabolisme du benzène se produise primairement dans le foie, des études sur les rats et les souris indiquent qu'une faible partie est métabolisée en dehors du foie du foie dans la moelle osseuse, un site de toxicité caractéristique de benzène (Ganousis et autres 1992 ; Irons et autres 1980). Il est connu que cette métabolisation est essentielle pour les dommages induits dans la moelle par le benzène, mais on ne sait pas si le benzène est activé dans la moelle, ou activé ailleurs et transporté dans la moelle, ou encore métabolisé dans le foie et ses métabolites activés dans la moelle (ATSDR 1997). On a pu établir que le benzène était capable de stimuler son propre métabolisme (Arinc et autres 1991 ; Gonasun et autres 1973 ; Saito et autres 1973). Les différences dans les espèces, les itinéraires d'exposition, et de dosage des régimes affectent la disposition et le destin métabolique du benzène (Sabourin et autres 1987, 1988, 1989a, 1989b, 1992). Le métabolisme de benzène (total et quantitatif des différents métabolites) est dépendant de la dose absorbée et ce dans toutes les études d'espèce menées jusqu'ici, y compris sue les humains (ATSDR 1997). À basses doses, plus du benzène est converti en métabolites toxiques putatifs qu'è doses élevées. Aux doses élevées, le benzène empêche le métabolisme de phénol à l'hydroquinone, apparemment par la concurrence pour un emplacement commun sur l'isoenzyme CYP2E1 sur laquelle l'hydroquinone et le catéchol collent également. L'effet que la dose et l'espèce peuvent avoir sur le métabolisme du benzène est illustré par une étude dans laquelle les rats et les souris étaient du benzène administré par l'alimentation par sonde gastrique aux doses de 0.5-150 mg/kg (Sabourin et autres 1987). Aux doses en-dessous de 15 mg/kg, Plus 90% du benzène a été métabolisé, alors qu'aux doses au-dessus de 15 mg/kg, un pourcentage croissant du benzène administré était exhalé non métabolisé. Les métabolites totaux par poids corporel d'unité étaient égaux chez les rats et les souris aux doses jusqu'à 50 mg/kg/jour. Les métabolites totaux n'ont pas augmenté à des doses plus élevées chez les souris, suggérant la saturation des voies métaboliques. D'autres études indiquent pareillement que les souris métabolisent le benzène plus efficacement que des rats (Medinsky et autres 1989a, 1989b ; Travis et autres 1990).
Les données humaines et animales prouvent que l'exhalaison est la voie principale d'élimination du benzène non métabolisé, les métabolites du benzène sont excrétées principalement dans l'urine, et une petite quantité absorbée est éliminé dans les selles (ATSDR 1997). L'absorption respiratoire (la quantité de benzène absorbée des poumons) et l'excrétion respiratoire (la quantité de benzène absorbé excrétée par l'intermédiaire des poumons) étaient approximativement de 47% et 17%, respectivement, pour six humains exposés au benzène à raison de 52 à 62 ppm par minute pendant 4 heures (Nomiyama et Nomiyama 1974). Les résultats d'une étude portant sur 23 humains ayant inhalé du benzène à raison de 47 à 110 ppm par minute pendant 2 ou 3 heures ont montré que ces 16,4-41,.6% et 0. 07à0.2% du benzène absorbé a été excrété respectivement en expiration (dans un délai de 5 à 7 heures) et dans les urines (Srbova et autres 1950). La voie principale de l'excrétion suivant une exposition de six heures d'inhalation de benzène par le museau des rats et des souris a paru dépendre de la concentration inhalée (Sabourin et autres 1987). Aux expositions semblables aux concentrations (marquées) en vapeur de 10-1.000 ppm, les souris ont reçu 150-200% de la dose équivalente chez les rats sur la base du même poids corporel calculé en kilogramme. À toutes les concentrations, l'excrétion fécale a représenté plus de 3.5% et moins de 9% de la radioactivité chez les rats et les souris, respectivement. Aux concentrations inférieures d'exposition (11 à 130 ppm) de vapeurs marquées, les rats et les souris ont excrété moins de 6% de la radioactivité par expiration. Aux concentrations d'exposition les plus élevées (870 ppm pour les rats, 990 ppm pour les souris), les rats et les souris ont exhalé une quantité significative de benzène non métabolisé (48% et 14%, respectivement) après arrêt de l'exposition. Le pourcentage de la radioactivité excrétée totale qui était 85 non exhalés ou non liés aux excréments était 47 à 92% pour des rats et 80 à 94% pour des souris. Approximativement 90% de la radioactivité a été excrété en tant que métabolites urinaires par les rats à 260 ppm et par les souris à 130 ppm. Le total des métabolite urinés était 5% à 37% plus élevée chez les souris que chez les rats à toutes les doses, ce qui est apparemment du à la quantité plus grande de benzène inhalée par des souris par kilogramme de poids corporel. Le dosage de la radioactivité des excrétions a été également étudié chez les rats et les souris suivant l'administration par voie orale de 0.5 à 300 doses simples de mg/kg de C-benzene (Sabourin et autres 1987). Aux doses inférieures de 15 mg/kg, 90% de la dose administrée ont été excrétés dans l'urine des deux espèces. Il existe un rapport linéaire de l'excrétion des métabolites urinaires jusqu'à 15 mg/kg; au-delà de ce niveau, il y a une plus grande quantité de radioactivité expirée par les voies aériennes. Les souris et les rats ont excrété des masses égales (de benzène) jusqu'à 50 mg/kg ; au-delà de ce seuil, le métabolisme est apparemment devenu saturé chez les souris. A partir d'une dose administrée de 150 mg/kg, on a éliminé respectivement pour les rats et les souris 50% et 69% par expiration naturelle en grande partie en tant que benzène non métabolisé.
Quatre modèles de PBPK ont été développés pour décrire le comportement du benzène dans les rats, les souris, et les humains. Le modèle de Medinsky distingue les différences d'espèce dans la cinétique de benzène en utilisant des rats et des souris (Medinsky et autres 1989a, 1989b, 1989c). Le modèle de Travis concerne spécifiquement la pharmacocinétique humaine du benzène par rapport aux données des animaux d'expérience (Travis et autres 1990), tandis que le modèle de Bois et Paxman (Bois et Paxman 1992) analyse l'effet du taux d'exposition sur le métabolisme de benzène. Le modèle de Sun (Sun et autres 1990) cocerne la formation des additifs à l'hémoglobine dérivés du benzène dans le sang, comme outil de contrôle de l'exposition au benzène.
A.2 Effets sanitaires
Les systèmes nerveux et hematopoietic sont les cibles principales du benzène. L'inhalation brutale ou l'exposition orale à des niveaux élevés de benzène a causé des symptômes et des signes de la toxicité de système nerveux central chez l'homme et les animaux (ATSDR 1997 ; Carpenter et autres 1944 ; Cornouaillais et Ryan 1965 ; Midzenski et autres 1992 ; Tauber 1970 ; Thienes et Haley 1972). On a observé des effets tels que le vertige, le vertigo, les tremblements, la narcose, et les arythmies cardiaques après des expositions non mortelles et mortelles aiguës. l'inhalation d'Intermédiaire-durée et les expositions orales au benzène induisent des effets neurologiques chez les animaux qui ont inclus la force de préhension réduite de membre, les perturbations comportementales, et les changements des niveaux de cerveau des émetteurs de monoamine et d'acetylcholinesterase (Dempster et autres 1984 ; Frantik et autres 1994 ; Hsieh et autres 1988 ; Li et autres 1992).modèle générique d'une hématopoièse compensatoire |
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Schéma 5. "Schéma fondé sur des principes évidents de biologie de rayonnement et des résultats des évaluations et validations de plusieurs modèles. Clairement, les tissus stromaux (cliquer sur le lien pour déterminer exactement de quoi il s'agit) de support et les cytokines-médiées ordonnancent une hematopoièse compensatoire nécessaire au rétablissement des dommages engendrés par les toxiques."
Modeling Marrow Damage from Response Data: Evolution from Radiation Biology to Benzene Toxicity , par Troyce D. Jones, Max D. Morris, and Jafar S. Hasan, Oak Ridge National Laboratory, Oak Ridge, Tennessee |
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D'autres effets du benzène du benzène incluent les changements immunologiques des humains et des animaux, qui semblent être en grande partie liés aux diminutions des leucocytes de circulation et de la capacité du tissu lymphoïde de produire les lymphocytes mûrs nécessaires à la formation des anticorps (ATSDR 1997). Les données reproduisant et développant la connaissance de la toxicité du benzène sont essentiellement limitées aux résultats des études d'inhalation chez les animaux (ATSDR 1997). Ils suggèrent à l'évidence des effets induits par le benzène sur les testicules (par exemple, atrophie/dégénération, diminution des spermatozoïdes, augmentation sous les formes anormales de sperme), en particulier chez les souris suivant une exposition de durée intermédiaire de 300 ppm (ATSDR 1997 ; Ward et autres 1985 ; Wolf et autres 1956). Les résultats des études de toxicité sur le développement indiquent que l'exposition à l'inhalation de benzène à des niveaux élevés est foetotoxique et maternellement toxique pour plusieurs espèces qui révèlent un poids foetal diminué et/ou des variantes squelettiques mineures. Les effets foetotoxiques sur les rongeurs se sont produits aux niveaux de 47 ppm (Coate et autres 1984 de benzène ; Green et autres 1978 ; Kuna et Kapp 1981 ; Murray et autres 1979 ; Tatrai et autres 1980a, 1980b ; Ungvary et Tatrai 1985), bien qu'il y ait à l'évidence des anomalies hématopoiètiques passagères sur les foetus et la progéniture des souris exposées au benzène de 5 à 20 ppm (Keller et Snyder 1986, 1988). Les dommages chromosomiques du benzène sur les cellules et les lymphocytes de la moelle sont bien documentés et fondés sur des résultats d' études professionnelles humaines et des études in vivo sur les animaux (ATSDR 1997). Comme indiqué ci-dessus, il y a un rapport causal bien établi entre l'exposition professionnelle au benzène et à la leucémie myelogeneuse aiguë (ATSDR 1997 ; Aksoy et autres 1971, 1972, 1974). la leucémie provoquée par le benzène n'a pas été clairement démontrée chez des animaux de laboratoire, bien que de plus graves incidences, à savoir des carcinomes de lymphomes, de glande de Zymbal, et d'autres néoplasmes aient été trouvés chez les rats et les souris à la suite de l'inhalation chronique ou de l'exposition orale au benzène (ATSDR 1997 ; Cronkite et autres 1984, 1985, 1986, 1989 ; Farris et autres 1993 ; NTP 1986 ; Snyder et autres 1980, 1984, 1988).
A.3 Mécanismes d'action
L'effet toxique le plus caractéristique du benzène est une diminution physiologique des cellules de moelle osseuse, qui semble mener finalement à une anémie non plastique et au développement de la leucémie. La réponse proliferative compensatoire (hyperplasia régénérateur) à l'anémie observée dans la moelle, le thymus, et la rate des animaux exposés au benzène peut jouer un rôle dans la réponse cancérogène (Rozen et Snyder 1985 ; Snyder 1987 ; Snyder et Koscis 1975 ; Snyder et autres 1984, 1993 ; Toft et autres 1982).Les métabolites du benzène semblent jouer les rôles principaux dans le développement des effets hematotoxic, clastogenic, et cancérogènes. Les études du métabolisme de benzène et des mécanismes de l'action toxique ont identifié ou ont postulé un certain nombre de métabolites biologiquement réactifs, y compris l'oxyde de benzène, le dihydrodiol de benzène, l'hydroquinone, le catéchol, les benzoquinones, et le muconaldehyde (ATSDR 1997). Il est généralement admis que les métabolites de benzène lient par covalence les macromolécules cellulaires (y compris ADN, acide ribonucléique [ ARN ], et diversees protéines), conduisant de ce fait au dysfonctionnement de la moelle [y compris sous-ensembles de lymphocyte ; cellules rares, par exemple cellules "stem" de CD34+, (stems en anglais), ancêtre (ou progénitors), et cellules stromales (cellule précurseurs des lymphocytes B)] et d'autres tissus.
Par exemple, le benzène et ses métabolites peuvent induire des dommages en oxydant l'ADN ou interférer avec l'incorporation de fer dans des précurseurs de moelle (Longacre et autres 1981 ; Snyder et Kalf 1994 ; Snyder et autres 1989), chélate du fer(il s'agit d'un phénomène chimique qui stabilise le l'ion fer trivalant, l'oxydation par NoX stabilisant l'ion fer en bivalant) et l'hydroquinone ou les 1,2,4-benzenetriol semblent être des agents puissants capables de couper l'ADN (Rao 1996 ; Singh et autres 1994), et les hydroquinones peuvent s'accumuler dans la moelle pour agir en tant que substrats pour le myeloperoxidase, formant le benzoquinone qui est myelotoxique et clastogenique (ou capable de recomposer des chromosomes comme c'est le cas pour le HIV) (ATSDR 1997 ; Medinsky et autres 1994).
Le rapport entre la formation d'additif et la toxicité n'est pas clair, et des voies et mécanismes métaboliques multiples sont impliqués dans la toxicité et la cancérogénicité du benzène. Les voies métaboliques multiples présentent des moyens de la modulation du métabolisme de benzène, par la concurrence en d'autres produits chimiques pour les emplacements disponibles du cytochrome P-450, par induction ou inhibition des enzymes d'oxydation ou par conjugaison ou concurrence directe entre le benzène et ses métabolites (Medinsky et autres 1994). Il peut également y avoir synergie entre les métabolites (Eastmond et autres 1987 ; Snyder et autres 1989) ou entre les métabolites provenant de la dégradation du gluthation générés par le benzène jusqu'à leur épuisement et des radicaux oxygénés (produits par le cycle "futile" du cytochrome P-450 ou le cycle de métabolites de quinone) (Parke 1989).
Les effets neurologiques aigus du benzène sont semblables aux effets anesthésiques généraux d'autres dissolvants liphophiles, et par conséquent sont présumés résulter d'un effet direct du composé parent sur les membranes des cellules du système nerveux central indépendamment de ses métabolites (Snyder et autres 1993). Mais il y a un manque d'information mécaniste sur la toxicité chronique du benzène sur le système nerveux (ATSDR 1997 ; Snyder et autres 1993).
A4 Recommandations sanitaires
L'effet toxique le plus caractéristique du benzène est une diminution physiologique des cellules de moelle osseuse, qui semble mener finalement à une anémie non plastique et au développement de la leucémie. La réponse proliferative compensatoire (hyperplasia régénérateur) à l'anémie observée dans la moelle, le thymus, et la rate des animaux exposés au benzène peut jouer un rôle dans la réponse cancérogène (Rozen et Snyder 1985 ; Snyder 1987 ; Snyder et Koscis 1975 ; Snyder et autres 1984, 1993 ; Toft et autres 1982). L'effet toxique le plus caractéristique du benzène est une diminution physiologique des cellules de moelle osseuse, qui semble mener finalement à une anémie non plastique et au développement de la leucémie. La réponse proliferative compensatoire (hyperplasia régénérateur) à l'anémie observée dans la moelle, le thymus, et la rate des animaux exposés au benzène peut jouer un rôle dans la réponse cancérogène (Rozen et Snyder 1985 ; Snyder 1987 ; Snyder et Koscis 1975 ; Snyder et autres 1984, 1993 ; Toft et autres 1982). Les métabolites du benzène semblent jouer les rôles principaux dans le développement des effets hematotoxic, clastogenic, et cancérogènes. Les études du métabolisme de benzène et des mécanismes de l'action toxique ont identifié ou ont postulé un certain nombre de métabolites biologiquement réactifs, y compris l'oxyde de benzène, le dihydrodiol de benzène, l'hydroquinone, le catéchol, les benzoquinones, et le muconaldehyde (ATSDR 1997). Il est généralement admis que les métabolites de benzène lient par covalence les macromolécules cellulaires (y compris ADN, acide ribonucléique [ ARN ], et diversees protéines), conduisant de ce fait au dysfonctionnement de la moelle [y compris sous-ensembles de lymphocyte ; cellules rares, par exemple cellules "stem" de CD34+, (stems en anglais), ancêtre (ou progénitors), et cellules stromales (cellule précurseurs des lymphocytes B)] et d'autres tissus. Par exemple, le benzène et ses métabolites peuvent induire des dommages en oxydant l'ADN ou interférer avec l'incorporation de fer dans des précurseurs de moelle (Longacre et autres 1981 ; Snyder et Kalf 1994 ; Snyder et autres 1989), chélate du fer(il s'agit d'un phénomène chimique qui stabilise le l'ion fer trivalant, l'oxydation par NoX stabilisant l'ion fer en bivalant) et l'hydroquinone ou les 1,2,4-benzenetriol semblent être un agent puissant capable de couper l'ADN (Rao 1996 ; Singh et autres 1994), et hydroquinone peuvent s'accumuler dans la moelle pour agir en tant que substrats pour le myeloperoxidase, formant le benzoquinone qui est myelotoxique et clastogenique (ou capable de recomposer des chromosomes comme c'est le cas pour le HIV) (ATSDR 1997 ; Medinsky et autres 1994). L'effet toxique le plus caractéristique du benzène est une diminution physiologique des cellules de moelle osseuse, qui semble mener finalement à une anémie non plastique et au développement de la leucémie. La réponse proliferative compensatoire (hyperplasia régénérateur) à l'anémie observée dans la moelle, le thymus, et la rate des animaux exposés au benzène peut jouer un rôle dans la réponse cancérogène (Rozen et Snyder 1985 ; Snyder 1987 ; Snyder et Koscis 1975 ; Snyder et autres 1984, 1993 ; Toft et autres 1982). L'effet toxique le plus caractéristique du benzène est une diminution physiologique des cellules de moelle osseuse, qui semble mener finalement à une anémie non plastique et au développement de la leucémie. La réponse proliferative compensatoire (hyperplasia régénérateur) à l'anémie observée dans la moelle, le thymus, et la rate des animaux exposés au benzène peut jouer un rôle dans la réponse cancérogène (Rozen et Snyder 1985 ; Snyder 1987 ; Snyder et Koscis 1975 ; Snyder et autres 1984, 1993 ; Toft et autres 1982).A.5.- Références
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A noter que les études les plus récentes peuvent ^tre retrouvées sur le WEB à l'aide du moteur "GOOGLE".
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